新聞通訊員 常宇
近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科夏麗敏教授課題組在國(guó)際權(quán)威期刊《腸道》在線發(fā)表一項(xiàng)研究成果，首次揭示了肝癌細(xì)胞與免疫抑制性細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)互作網(wǎng)絡(luò)，為肝癌免疫治療提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。
肝細(xì)胞癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大病因，其高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特性嚴(yán)重制約患者的預(yù)后。近年來，免疫治療革新了晚期肝癌治療格局。然而，大部分肝癌患者對(duì)免疫治療存在原發(fā)性耐藥，無法獲得顯著生存獲益。研究表明，以髓系來源抑制性細(xì)胞（MDSCs）為核心的免疫抑制微環(huán)境是導(dǎo)致治療響應(yīng)低下的關(guān)鍵機(jī)制。
夏麗敏團(tuán)隊(duì)綜合利用多種技術(shù)，結(jié)合多種小鼠肝癌模型，首次揭示了肝癌細(xì)胞與MDSCs之間的雙向調(diào)控機(jī)制。肝癌細(xì)胞通過轉(zhuǎn)錄因子ETV5激活S100A9的分泌，募集MDSCs并誘導(dǎo)其分化為S100A9+MDSCs，增強(qiáng)其免疫抑制活性。S100A9+MDSCs通過分泌抑制性細(xì)胞因子和高表達(dá)PD-L1抑制CD8+T細(xì)胞功能，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。此外，S100A9+MDSCs通過激活肝癌細(xì)胞的ERK/NF-κB信號(hào)通路，正反饋上調(diào)ETV5表達(dá)，形成“ETV5-S100A9-ERK/NF-κB”自我維持環(huán)路，推動(dòng)肝癌進(jìn)展。
基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向S100A9的單克隆抗體。利用人源化小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)證明S100A9中和阻斷抗體聯(lián)合PD-L1單抗可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。聯(lián)合治療有效逆轉(zhuǎn)了S100A9+MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境，并促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)與活化，顯著抑制肝癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
本研究首次揭示了肝癌細(xì)胞與S100A9+MDSCs之間的正反饋環(huán)路動(dòng)態(tài)重塑肝癌免疫抑制微環(huán)境的分子機(jī)制，為肝癌免疫治療提供了新型生物標(biāo)志物。其靶向干預(yù)策略為開發(fā)基于微環(huán)境調(diào)控的聯(lián)合免疫治療方案提供了重要理論依據(jù)。
