2023年初，用了10多年原研藥的田瑜嘗試用仿制藥替代。她很快就感到坐立難安，“特別特別難受”。這是她從未有過的藥物副作用，持續(xù)了整整一周。
田瑜質(zhì)疑，是不是仿制藥的質(zhì)量、療效不如原研藥？
當(dāng)她詢問醫(yī)生時，對方表示在醫(yī)院臨床，存在部分仿制藥療效不佳、副作用大的情況。“我們不太相信國產(chǎn)仿制藥。”一家三甲醫(yī)院的副主任藥師夏斌直指。但他無法用數(shù)據(jù)解釋，也沒有對比實驗。
此時，醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)人士紛紛表示，大部分仿制藥的質(zhì)量是有保障的。“國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量不如進(jìn)口原研藥，是歷史形成的誤解。”國家藥品審評中心原資深主審、高級審評員張星一指出，國家實施“仿制藥一致性評價”政策后，仿制藥必須通過體內(nèi)外實驗證明與原研藥“高度一致”，才能進(jìn)入市場流通。
但他們坦承，僅僅有評價把關(guān)并不夠。
近年來，隨著成本壓力加劇，一些仿制藥企業(yè)降低藥品的用料標(biāo)準(zhǔn)。部分企業(yè)在過評后變更用料，對此存在屬地監(jiān)管的難題。與此同時，藥效是無法精確評價的指標(biāo)。業(yè)界針對仿制藥品質(zhì)缺少更加精細(xì)、科學(xué)的研究。
“仿制藥的評價不僅是科學(xué)問題，也是管理問題。”一位專家說道，任何一環(huán)微小的偏差，都會層層傳遞，最終影響藥效，甚至影響公眾的健康。
“不靠譜”VS“有誤解”
由于藥物替換，田瑜感受到的不只是副作用，還有療效的差異。
她的父親是2型糖尿病患者，長期服用國產(chǎn)仿制的降血糖藥物二甲雙胍。“指標(biāo)一直都沒有好。”田瑜說，父親的糖化血紅蛋白和血糖始終偏高，沒辦法下降。
田瑜找專業(yè)人士打聽，對方指出二甲雙胍的原研藥效果要好得多。于是她跑到藥店給父親買了原研版本。她發(fā)現(xiàn)父親服用后，上述指標(biāo)半個多月就恢復(fù)正常，此后一直控制在健康的范圍內(nèi)。
田瑜這才注意到，爭議在網(wǎng)上發(fā)酵已久：“仿制藥的質(zhì)量和效果能和原研藥對等嗎？”人們分為兩派，主流觀點是對仿制藥的質(zhì)疑。
“醫(yī)院里目前只有國產(chǎn)仿制藥！”夏斌語氣激動，仿制藥和原研藥的療效不對等現(xiàn)象，在臨床并不少見。就拿該院麻醉科來說，這個月已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了第四例患者使用國產(chǎn)仿制藥羅庫后，出現(xiàn)過敏癥狀。
他不免擔(dān)憂，部分原研藥的有效濃度和毒性濃度很接近。若仿制藥在復(fù)刻時不夠精細(xì)，藥物的濃度達(dá)到了產(chǎn)生毒性的數(shù)值，容易導(dǎo)致患者不良反應(yīng)增強、治療失敗。
盡管如此，他沒有證據(jù)來支撐這些疑慮：除個別重癥病人外，醫(yī)院對患者服用完仿制藥的指標(biāo)沒有記錄，也不會做關(guān)于仿制藥與原研藥的對比研究。
這時，醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)的人同樣關(guān)注到仿制藥的爭議。在他們眼中，公眾對國產(chǎn)仿制藥“有誤解”。
張星一從2001年起便在國家食品藥品監(jiān)督局下屬的國家藥品審評中心工作。在他看來，仿制藥本是一種“福利”。在國際上，當(dāng)一款原創(chuàng)藥品的專利到期后，其他藥企都能對此仿制。仿制藥上市更快、成本更低，減輕了病人乃至社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
2010年以來，人口老齡化加快、醫(yī)保資金的機制改革，催生了大量國產(chǎn)仿制藥替代進(jìn)口原研藥的需求，替代的前提便是驗證兩者的一致性。
張星一記得，起初藥監(jiān)局內(nèi)部對于替代也有反對的聲音。大家天然地認(rèn)為進(jìn)口的藥、最新的藥更好，心理上的“安慰劑效應(yīng)”對服藥后的效果有很大影響。因此行業(yè)內(nèi)許多專家都不敢在專家共識上簽字，保證國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量能夠比得上進(jìn)口的原研藥。
但他們很快意識到，兩者的有效成分沒有區(qū)別。一大差距在于企業(yè)壓制藥片時的工藝水平。
“一些藥物中80%都是輔料，用來壓制剩下20%的有效成分。”張星一解釋，“藥企壓制的工藝不過關(guān)，就會很大程度上影響有效成分在體內(nèi)的釋放。”
他回憶，早期有藥監(jiān)核查員去某藥廠檢查二甲雙胍的生產(chǎn)過程。一般藥廠都是濕法加工，就像做面疙瘩，把藥物捏成一個個面團(tuán)，只有這家藥廠使用干法加工，硬生生把藥物碾碎壓片，導(dǎo)致顆粒過于緊實，難以在體內(nèi)迅速崩解。最終藥物的有效成分沒有被患者及時吸收，療效自然打了折扣。
“當(dāng)時國內(nèi)沒有高質(zhì)量的輔料供應(yīng)體系，更別說生產(chǎn)和管理。”張星一說。
“審評標(biāo)準(zhǔn)是最嚴(yán)的”
這時，轉(zhuǎn)機也在出現(xiàn)。
2016年，國務(wù)院出臺《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，要求仿制藥的相關(guān)指標(biāo)與原研藥保持一致。
當(dāng)年，謝夢剛進(jìn)入藥企的研發(fā)崗位工作。面對轉(zhuǎn)變，她眼看著公司內(nèi)部陷入混亂。“大家這才意識到，數(shù)據(jù)要真實可靠，但掌握不好該怎么去做，來滿足國家的標(biāo)準(zhǔn)。”
謝夢有些迷茫：仿制藥對原研藥的復(fù)刻，本身便無法做到100%。
這是一次逆向的工程。謝夢找到原研藥公開的“配方”，按照上面的方法合成有效成分。她時常感到挫敗，“明明是一步步照著來的，怎么會做不出來？”原來，原研藥很多技術(shù)屬于商業(yè)機密，公開的配方里只有一個大致的參數(shù)區(qū)間，沒有精準(zhǔn)的數(shù)值、加工的過程與順序。“有時只是一兩個攝氏度的差別，就會對藥物的合成產(chǎn)生影響。”謝夢苦笑，這些微小的偏差在生產(chǎn)環(huán)節(jié)里被一步步放大。
隨著仿制藥一致性評價的推出，她不得不在摸索中減小偏差，通過評價的考驗。
謝夢描述，一致性評價由企業(yè)自行負(fù)責(zé)。合成有效成分后，她得先做“藥學(xué)等效實驗”：把仿制藥在不同時間點的溶解程度畫成一條曲線，和原研藥的溶出曲線對比，觀察溶出度是否接近。
下一道關(guān)卡是“生物等效實驗”，證明仿制藥在人體內(nèi)的吸收程度同樣能夠和原研藥高度相似。
謝夢看到，當(dāng)時藥企擔(dān)憂過不了評價，數(shù)百萬元的支出就會打水漂，普遍提高了企業(yè)內(nèi)部的放行標(biāo)準(zhǔn)：要求比一般的國家標(biāo)準(zhǔn)高出10%以上。得有連續(xù)三批藥物得到驗證，確保工藝的穩(wěn)定性，公司才會把評價數(shù)據(jù)遞交給國家藥品審評中心。
此時，負(fù)責(zé)把關(guān)的審評員們顯得更為“保守”。
“我們的審評標(biāo)準(zhǔn)是最嚴(yán)的。”張星一說，藥審中心在一致性評價時有“四個最嚴(yán)”的要求，參照了美國、歐洲、日本、英國的藥典，從中挑選出最嚴(yán)格的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)作為審評時的參考指標(biāo)，每個審評員都要對審批過的藥品終身負(fù)責(zé)。
中國藥科大學(xué)的楊勁副教授曾參與過仿制藥審評工作。他提到，在生物等效性實驗中，國家對標(biāo)準(zhǔn)范圍的要求基本在80%到125%之間。
他見證過審評員們圍起來討論，藥物本身有很大的不確定性，數(shù)字剛剛“及格”，是不可以批準(zhǔn)的：不同藥品的數(shù)值會在及格線上下移動，得保證所有藥品的數(shù)值都落在標(biāo)準(zhǔn)的范圍內(nèi)。最終審評員們決定，企業(yè)實際過評的標(biāo)準(zhǔn)必須是90%以上，110%以下。
“仿制藥在通過評價，得到小藍(lán)標(biāo)后，質(zhì)量是有保障的。”張星一說道。
那么，個別仿制藥出現(xiàn)“不靠譜”的問題，到底是哪里存在偏差？
“能不能保住高分，是一個問號”
企業(yè)正承受著更為嚴(yán)峻的成本壓力。
在仿制藥企業(yè)工作六年的張琛指出，目前公司的“用料”和原研藥企業(yè)逐漸拉開差距。
張琛熟知，原料藥、輔料的品牌質(zhì)量會對藥效產(chǎn)生較大的影響。就拿輔料來說，不同品牌的輔料在價格上會相差十倍。一些質(zhì)量差的輔料顆粒分布很不均勻，就會在壓制藥片時影響有效成分的溶解、釋放。
不過，他很難再作出追求品質(zhì)的選擇。近四五年來，張琛身邊的企業(yè)很多都想方設(shè)法降低成本。在張琛所在的公司，成本減少了至少30%。這些縮水的支出，都得在評估藥品用料時“一分一分錢往下?lián)浮薄?/p>
他和研發(fā)部門的同事不得不對比原輔料供應(yīng)商的價格，優(yōu)先考慮那些品質(zhì)稍差、價格卻更加劃算的供應(yīng)商。“盡量在保證一定質(zhì)量的基礎(chǔ)上，來通過一致性評價。”
與張琛公司不同，部分藥企選擇在過評后進(jìn)行“變更”。
在某地級市食品藥品檢驗所工作20余年的劉向陽，同時是總局市場監(jiān)督辦公室的專家顧問。他觀察到，部分集采中標(biāo)的企業(yè)會在批量生產(chǎn)藥品時，申請將進(jìn)口的輔料換成國產(chǎn)的輔料。他們普遍使用“進(jìn)口的輔料斷了，不得不換成國產(chǎn)輔料”“新增輔料供應(yīng)商”等申請理由。
張星一提到，企業(yè)變更有相應(yīng)的法律法規(guī)。2022年，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市許可持有人落實質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》，要求藥品上市許可持有人嚴(yán)格落實主體責(zé)任，按照經(jīng)批準(zhǔn)的工藝合法合規(guī)展開生產(chǎn)活動。
按照現(xiàn)有的法律規(guī)定，企業(yè)必須將中等及以下變更上報到地方藥監(jiān)局，重大變更上報到國家總局，并通過研究驗證變更對藥品質(zhì)量、療效產(chǎn)生的影響。
對此的屬地監(jiān)管卻存在難題。
“國家藥監(jiān)局的人手很短缺。”張星一說，藥品過評、上市之后的監(jiān)管會分散到各省的食品藥品質(zhì)量監(jiān)督管理局。各個地方部門的技術(shù)、管理水平存在差異。
劉向陽接觸過部分企業(yè)，無論變更大小都先申報到地方藥監(jiān)局。面對地方管理人員的詢問，對方表示：“抱歉我以為只是小變更，沒看清文件，已經(jīng)報上來了。”“集采都中標(biāo)了，能不讓我變嗎？”“趕緊審批，不然來不及給國家供貨了。”
在劉向陽的經(jīng)驗里，地方藥監(jiān)部門一般不對企業(yè)提交的變更驗證材料再次進(jìn)行核實，難免在把控時有所疏漏。由于任何一個省出廠的藥品都能在全國范圍售賣，部分藥廠因此成了地區(qū)的納稅大戶，有時會催生“地方保護(hù)主義”的傾向。
“后期管理沒跟上，一致性評價就會變成一次性評價。”劉向陽有些無奈，隨著越來越多的仿制藥企業(yè)能在研發(fā)階段做到90分、甚至95分，藥品一旦進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)，“能不能保住高分，是一個問號”。
“藥效是難以精確評價的指標(biāo)”
張星一強調(diào)，藥監(jiān)部門對過評后的仿制藥仍有監(jiān)管。
他描述，仿制藥在通過一致性評價時，藥審中心會結(jié)合企業(yè)的研究結(jié)果、各國藥典的指標(biāo)，最終給過評的仿制藥品一個“注冊藥品標(biāo)準(zhǔn)”，發(fā)放到各個省局或市局。每年省市藥監(jiān)機構(gòu)會對上市后的藥品進(jìn)行抽檢。與一致性評價時的“國考”不同，抽查更像是“合格測驗”：檢測的項目僅限于注冊標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，主要為了防范廠家不同批次藥品的質(zhì)量差異。
一位在某省藥品檢驗檢測院工作的質(zhì)量研究員表示，如果企業(yè)的藥品沒有通過抽查，就屬于劣樣，情節(jié)輕微的處以高達(dá)百萬元的罰款，情節(jié)嚴(yán)重的，“這款藥品、這家企業(yè)就要被叫停”。
但他提到，檢查更多時候是對藥品質(zhì)量的檢驗，側(cè)重于安全性、不良反應(yīng)，而非“藥品的療效”。
實際上，多位專家均指出，藥效是一個難以精確評價的指標(biāo)。
張星一說，仿制藥真正的一致性需要做到質(zhì)量一致、療效一致。目前各國藥典的評價只能保證質(zhì)量的一致。
他記得，藥監(jiān)局里曾經(jīng)問過幾個部門，療效的一致性是藥學(xué)部門來負(fù)責(zé)，還是臨床部門來負(fù)責(zé)？藥學(xué)部門說，我們負(fù)責(zé)藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)，不能負(fù)責(zé)效果；臨床部門說，我們是管新藥的，原研藥已經(jīng)被證明過臨床有效了，我們不會負(fù)責(zé)仿制藥的臨床實驗。專家組討論數(shù)年，才有了如今一致性評價中的生物等效實驗，作為仿制藥療效的評價方法。
盡管如此，生物等效實驗的結(jié)果不能完全代表仿制藥的真實效果。
“這是一種學(xué)術(shù)假說，不是絕對的科學(xué)。”張星一表示，實驗認(rèn)為血液內(nèi)的藥物濃度和療效正相關(guān)。其實藥物進(jìn)入血液后，傳導(dǎo)、發(fā)揮作用還需要一個很復(fù)雜的過程。
楊勁描述，原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系以患者的臨床表現(xiàn)為中心。原研藥企在制定初步的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，會通過臨床試驗不斷摸索，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行優(yōu)化。這些臨床試驗通常有一到三期，長達(dá)十年。
“仿制藥缺少以臨床表現(xiàn)為導(dǎo)向的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。”楊勁指出，和原研藥不同，為了提高上市效率、節(jié)省成本，各國普遍不會對仿制藥做臨床試驗。生物等效實驗的周期一般在半年內(nèi),受試者并非患者，是18到50周歲間的健康人士。
“選擇健康人是有科學(xué)依據(jù)的。”楊勁解釋，每個受試者分別服用仿制藥、原研藥，最終比較的是兩款藥物在受試者血液內(nèi)的濃度，重點在于“一致”而非“效果”。受疾病影響，藥物在患者體內(nèi)可能發(fā)生改變，影響吸收與數(shù)據(jù)對比。
“年輕健康的人和老年人、患者的體內(nèi)環(huán)境差別很大。”劉向陽有所擔(dān)憂，何況生物等效實驗要花費三、四百萬元，在仿制藥后期的監(jiān)管中，藥監(jiān)部門不可能重現(xiàn)實驗，對藥物在體內(nèi)的效果進(jìn)行核實。
“研究得不夠透徹”
漸漸地，企業(yè)對研究的態(tài)度發(fā)生了改變。
“流行什么大家就搶什么，最熱的項目同時有三四十家藥企在等待審批。”謝夢說，一些原研藥還有三年專利才到期，已經(jīng)有無數(shù)家企業(yè)做好了仿制藥研發(fā)，在專利到期的那一刻，比誰先遞上材料。
一致性評價是集采（國家集中采購藥品）的入場券。只有通過集采，企業(yè)的藥品才能進(jìn)入醫(yī)院，獲得更大的銷售空間。謝夢記得，公司有一個項目的一致性評價晚遞交了三四天，通過審批時剛好錯過了集采的報名。謝夢眼看著公司領(lǐng)導(dǎo)發(fā)怒，下令：“以后一切工作，都要以進(jìn)度為核心！”
更多企業(yè)將研發(fā)和一致性評價工作交給CRO公司（委托研究機構(gòu)）處理。在CRO公司工作六年的佟佳回憶，2016年、2017年時，許多藥企要求一致性評價做得很細(xì)，盡量接近完美才愿意遞交申報材料，周期一般在16到18個月間。
現(xiàn)在壓力層層傳遞，更多企業(yè)只能追求“及格”。
佟佳常常遇到，商務(wù)經(jīng)理去和藥企談合作，回來說，“我簽完合同了，我都答應(yīng)人家12個月了，反正你能做到的。”
佟佳只得就把合同里的關(guān)鍵指標(biāo)做出來，合同里寫得模棱兩可的內(nèi)容，他就先不做，把資料上報給藥品審評中心后，等到對方要求“發(fā)補”（補充材料）時再說。“沒發(fā)補不就撿著了嗎！”
他逐漸醒悟，精細(xì)的研究沒那么重要。
“關(guān)鍵是要投其所好。”佟佳摸索出來，藥審中心最關(guān)注的指標(biāo)是仿制藥的雜質(zhì)，雜質(zhì)的多少關(guān)系著藥物的安全性，這一點必須比原研藥做得更好。盡管部分雜質(zhì)含量很低，他也把精力鉆進(jìn)了全面研究，“我的藥可能沒那么好使，但必須安全。”
他發(fā)現(xiàn)審評對溶出曲線的關(guān)注變少。一些冒險的公司高層，溶出度沒達(dá)標(biāo)，就去做生物等效實驗，結(jié)果還通過了，這時就不斷地改變藥學(xué)評價的方法，哪怕10多次試驗失敗，“最后有一次能過線，把那次填到申報里就行。”
曾有藥企研發(fā)人員找佟佳公司溝通，“你們研究得不夠透徹。”
佟佳回復(fù)：“你們都花錢了，就別管了，我們肯定把批件弄出來就行了。”事后他感到不解：少研究點還能“降本增效”，反正努力不會寫到最后的申報材料里。
為提高企業(yè)的質(zhì)量意識，2017年原食品藥品監(jiān)管總局第100號公告中要求，“對通過一致性評價的品種，向社會公開其產(chǎn)品說明書、企業(yè)研究報告及生物等效性試驗數(shù)據(jù)。”
2023年，為監(jiān)管委托公司，國家藥監(jiān)局發(fā)布管理工作公告，規(guī)定藥品上市生產(chǎn)許可證持有人應(yīng)當(dāng)對委托企業(yè)的檢驗結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴(yán)格審核。
“國內(nèi)的醫(yī)藥行業(yè)是個分級市場，各區(qū)域內(nèi)的醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展程度、規(guī)模和品質(zhì)各不相同。”張星一說。要求每家企業(yè)都能做到高質(zhì)量的研發(fā)、生產(chǎn)，目前并不現(xiàn)實。
“一個持續(xù)性的過程”
如今，張星一仍然記得剛成為審評員時，心里的那份興奮與使命感。
在此之前他只是把藥學(xué)當(dāng)作一門技術(shù)工作，直到能決定一款藥物的上市，參與了政策與藥典的修訂，他逐漸意識到這項工作對人的意義。“藥品的監(jiān)管是一個持續(xù)性的過程。”張星一說：“每一款新上市的藥品都會成為醫(yī)生手里的利器，最終影響到患者的生命。”
在這個層層傳遞的過程里，仿制藥該如何避免“偏差”，在效率與品質(zhì)之間找到平衡點？
楊勁曾在美國食品藥品監(jiān)督局的仿制藥辦公室工作。他看到，國內(nèi)的仿制藥監(jiān)管已經(jīng)漸趨完善。而美國的藥監(jiān)局相比國內(nèi)，多出了“科學(xué)研究”的功能，藥監(jiān)局內(nèi)設(shè)有科學(xué)家崗位，配備有科研經(jīng)費、實驗室對企業(yè)的原始數(shù)據(jù)重新驗證，彌補企業(yè)科研的不足。
“審評員每天在事務(wù)性工作中忙得團(tuán)團(tuán)轉(zhuǎn)，沒有時間和精力進(jìn)行研究工作。”楊勁說，國內(nèi)目前的藥品監(jiān)管仍然是行政占主導(dǎo)地位。他建議國內(nèi)同樣可以設(shè)立專門崗位，對仿制藥評價中出現(xiàn)的科學(xué)問題開展系統(tǒng)研究，保證仿制藥、原研藥治療等效。
劉向陽曾去日本學(xué)習(xí)藥品監(jiān)管。在他的觀察里，日本對仿制藥質(zhì)量的監(jiān)督是一個更加持續(xù)、精細(xì)的過程。
劉向陽提到，日本推行了“藥品品質(zhì)再評價工程”，仿制藥上市后的檢測項目數(shù)量眾多，標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格。公眾成為監(jiān)管藥品質(zhì)量的一員：一些非政府組織監(jiān)督醫(yī)藥行業(yè)自律，藥品質(zhì)量與安全數(shù)據(jù)公開，醫(yī)療機構(gòu)、患者能夠及時參與安全信息的更新。
與此同時，更多的責(zé)任落在監(jiān)管以外。
不久前，夏斌參與了探討仿制藥替代的專家會議。他提議，仿制藥對原研藥的替代不能再在一朝一夕完成，醫(yī)保局、醫(yī)院對患者的用藥不能采取“一刀切”的政策，得保證不同消費水平的患者，有不同層次的用藥需求。
另一頭，企業(yè)也要有合理的利潤。前任國家藥監(jiān)局局長畢井泉撰文指出，國家醫(yī)保局要對集采設(shè)定有效報價的高限和低限，對于報價低于企業(yè)生產(chǎn)成本或社會公認(rèn)生產(chǎn)成本的，按不正當(dāng)競爭予以查處。防止極低價格擾亂市場，幫助企業(yè)收回研發(fā)、生產(chǎn)成本。
自2021年起，國家醫(yī)保局組織了全國29個醫(yī)療機構(gòu)，對國家集采中選的仿制藥展開“真實世界研究”：歷時兩年，包含了14萬病例、23款仿制藥的成果顯示，一些集采中選仿制藥的臨床療效、安全性與原研藥相當(dāng)。
十余年間，張星一也慢慢打消曾經(jīng)的顧慮。他眼看在評價的倒逼下，國內(nèi)仿制藥企的工藝水平在不斷提高，逐漸和國際接軌。他盼望著未來有越來越多的人，能用平視的目光看待“國產(chǎn)”與“仿制”。
（除張星一、楊勁外均為化名）
